Un vingt et unième siècle apocalyptique, un monde dévasté par une épidémie qui provoque un dysfonctionnement des organes. Résultat : dix millions de morts sur le globe. Dans la panique générale émerge une société, GeneCo, qui prévoit la transplantation d'organes par pur appât du gain...
A la toute fin du premier volet ("Saw"), le Jigsaw (Tobin Bell, impeccable dans le rôle du psychopathe) disparaissait sans laisser de traces. Le voici de retour, prêt à jouer de nouveau, en augmentant cette fois-ci le nombre de ses éventuelles victimes : 8 personnes se retrouvent ainsi enfermées dans une pièce, toutes liées sans le savoir par un passé en commun...
Alors que sa fille a été tuée sauvagement par un individu appartenant à une bande de voyous, le Pasteur Bishop rencontre un inspecteur de Police qui lui propose de se venger de l’agresseur. Notre homme est loin d’imaginer à ce moment-là de quel Monde il est en train de franchir le seuil de la porte d’entrée…
Le Jigsaw a échappé à la police grâce à Amanda, sa petite protégée. Tous deux préparent un nouveau jeu mortel, dont le docteur Lynn Denlon et Jeff sont les pions principaux...
Le détective Hoffman, secondé par les agents Perez et Strahm, revient sur le lieu où l'inspectrice Kerry avait été retrouvée écartelée. Tandis qu'ils essaient de trouver quelques indices, le commandant Rigg est enlevé et forcé malgré lui de débuter un nouveau jeu mortel...