L'inspecteur Will Graham découvre que le psychiatre Hannibal Lecter, qui l'aide à dresser le profil des tueurs en série, n'est autre que le meurtrier cannibale qu'il recherche. Après un affrontement sanglant pour les deux hommes, Graham parvient à mettre sous les verrous Lecter. Très affaibli par cette affaire, Graham se retire du FBI. Jusqu'au jour ou son ancien directeur vient le trouver dans sa paisible demeure pour lui demander de l'aide sur un nouveau tueur baptisé "la petite souris". Ce tueur a déjà massacré deux familles les soirs de pleine lune et la nouvelle pleine lune ne va pas tarder à arriver. Graham accepte mais devant le manque d'indice, il est contraint de recourir à l'aide du docteur Lecter, maintenu prisonnier dans une cellule de haute surveillance au centre de détention psychiatrique de Baltimore. Un petit jeu du chat et de la souris va commencer entre les deux hommes mais il faut faire vite car "la petite souris" va bientôt se transformer en terrifiant "Dragon Rouge"...